La sera del 28 maggio 1606 al termine d'una partita di pallacorda in Campo Marzio, presto degenerata in rissa armata, Caravaggio uccide Ranuccio Tomassoni, brutale caporione appartenente al partito filospagnolo.
E' costretto a fuggire da Roma, inseguito dal bando pontificio che lo condanna alla pena capitale. Inizia così un'affannosa fuga dalla giustizia durata quattro anni, costantemente protetta e coperta dall'appoggio incondizionato della famiglia Colonna, che subito offre rifugio al pittore omicida nei feudi di famiglia di Paliano e Zagarolo; di lì, sempre grazie ai suoi aristocratici protettori, Caravaggio si sposta a Napoli, capitale del viceregno spagnolo e città più popolosa d'Europa. Nel 1607 sembra offrirsi al pittore la definitiva possibilità di scampare al bando capitale, profittando di un'opportunità: Fabrizio Colonna era stato appena nominato ammiraglio generale della flotta dell'ordine dei cavalieri di Malta. Caravaggio, se investito cavaliere grazie ai suoi meriti artistici, avrebbe potuto ottenere sicura impunità.
Ma il coinvolgimento a Malta in una rissa con ferimento ai danni d'un cavaliere dell'Ordine lo farà rinchiudere nella prigione del Forte Sant'Angelo a La Valletta, da cui evaderà rocambolescamente, forse ancora una volta con l'aiuto dei Colonna, per raggiungere con mezzi di fortuna la Sicilia.

Nel luglio del 1610 sembra che la richiesta di grazia del pittore, sostenuta dai suoi potenti protettori, stia per essere accolta e Caravaggio si imbarca su una feluca in partenza per Porto Ercole, nei territori spagnoli dello Stato dei Presidi, portando con sé tele come il San Giovanni Battista e la Maddalena in estasi, che intende offrire al cardinal Borghese come compenso del suo interessamento per la remissione del bando capitale: probabilmente però è diretto a Palo, feudo Orsini a quaranta chilometri da Roma, dove attendere in sicurezza il condono papale; qui, però, viene forse scambiato per un criminale evaso; tardivamente liberato, tenterà di raggiungere la feluca, ormai ripartita da Porto Ercole alla volta di Napoli con il suo prezioso carico di tele. Morirà il 18 luglio 1610, a trentanove anni, stremato dalle febbri e dalle sofferenze di una vita errabonda.